Vitamine B12. Fysiologie en Biochemie.

Vitamine B12. Fysiologie en Biochemie.

Inleiding

Vitamine B12 is een voor de menselijke gezondheid essentiële nutriënt en één van de belangrijkste coënzymen in de humane biochemie. Vitamine B12 wordt gesynthetiseerd door bepaalde bacteriën in het maagdarmkanaal van dieren en wordt vervolgens geabsorbeerd door het gastheerdier. Vitamine B12 is geconcentreerd in dierlijke weefsels, en dierlijke bronnen zijn veruit de meest belangrijke bron van deze onmisbare voedingsstof. Voedingsmiddelen met een hoog vitamine B12-gehalte (μg/100g) zijn onder andere: lever (26-58), rund- en lamsvlees (1-3), kip (spoor-1), eieren (1-2,5) en zuivelproducten (0,3-2,4).

Sommige planten en zeewieren bevatten op B12 gelijkende stoffen (analogen) die echter meestal niet de functie van de vitamine hebben, en zelfs als antimetaboliet het B12-metabolisme kunnen verstoren. Algehele vegetariërs, die ook geen eieren en melkproducten eten, krijgen op den duur onherroepelijk een tekort aan deze vitamine. Er zijn geen natuurlijk voorkomende bioactieve vormen van vitamine B12 uit plantaardige bronnen. Sommige plantaardige voedingsmiddelen bevatten toegevoegde vitamine B12 en andere bv. zeewier en paddenstoelen bevatten vitamine B12-analogen die inactief zijn bij de mens, hoewel 2 studies suggereren dat bepaalde soorten Japans zeewier (nori) vitamine B12-tekort bij veganisten hebben voorkomen. Sommige voedingsmiddelen die besmet met of gefermenteerd zijn door bacteriën, zoals tempeh en Thaise vissaus, bevatten naar verluidt vitamine B12, hoewel deze een lage affiniteit met de intrinsic factor kunnen hebben en slecht geabsorbeerd kunnen worden.

Volgens sommige onderzoekers is vitamine B12-deficiëntie een wereldwijd gezondheidsprobleem, een soort van pandemie, met name bij vegetariërs. In een internationale studie bleek bij tussen de 21 en 85% van de vegetariërs een vitamine B12-tekort te bestaan, ongeacht leeftijd, adres, type vegetarisme en demografie van de betrokken personen. Deze tabel met onderzoeksresultaten geeft enig idee van de omvang van dit globale probleem.

Omdat vitamine B12 in het centrum van het molecuul een kobaltatoom bevat, wordt deze stof ook wel cobalamine genoemd, zie Figuur 1. Het trivalente kobalt geeft aan vitamine B12 zijn dieprode kleur. Aan het centrale kobaltatoom kunnen een adenosyl-, methyl-, hydroxyl- of een cyaangroep worden gebonden. Het kobaltatoom is het actieve centrum van het coënzym en de plaats waar tijdens biochemische reacties de overdracht van diverse alkylgroepen plaatsvindt.

Figuur 1. De structuur van cobalamine en zijn isovormen.

Adenosylcobalamine (dibencoside), methylcobalamine en hydroxycobalamine zijn voor de mens de meest fysiologische vormen van deze vitamine. Adenosyl- en methylcobalamine zijn de actieve coënzymevormen van vitamine B12. In sommige B12-producten wordt nog cyanocobalamine toegepast; deze vorm wordt door sommige deskundigen als weinig-fysiologisch en relatief toxisch beschouwd. De functies van vitamine B12 en foliumzuur zijn overigens zeer nauw verweven; deficiënties van deze vitamines zijn dan soms ook moeilijk te onderscheiden. Naar schatting bestaat er bij 5-10% van de Nederlandse bevolking een B12-gebrek. En volgens een Amerikaanse studie kan boven de 80 jaar de prevalentie van B12-tekort oplopen tot 23% à 25%. Vitamine B12-deficiëntie werd voor het eerst beschreven in 1849, en werd als fataal beschouwd tot 1926, toen werd aangetoond dat een leverdieet, rijk aan vitamine B12, het ziekteproces vertraagde.

Absorptie en transport

De absorptie van vitamine B12 is aanzienlijk complexer dan die van andere vitaminen. In de maag moet vitamine B12 van voedingseiwitten worden afgesplitst, hiervoor zijn aanwezigheid van voldoende maagzuur en verteringsenzymen essentieel. Uit voedsel vrijgemaakte B12 bindt zich aan R-proteïnen. Met behulp van trypsine van de pancreas kunnen de bindings-R-proteïnen worden gesplitst en wordt vitamine B12 in de twaalfvingerige darm aan de zogenaamde intrinsic factor (IF) gebonden (een glycoproteïne die door de maagmucosa wordt afgescheiden, in de literatuur ook wel als de Castle factor omschreven). Het nieuw gevormde IF-vitamine B12-complex bindt vervolgens op een calciumafhankelijke manier aan de cubiline-receptor (een eiwit dat wordt gecodeerd door het CUBN-gen) op de enterocyten van het distale ileum, wat resulteert in de absorptie van vitamine B12 door receptor-gemedieerde endocytose. Na internalisatie komt het IF-vitamine B12-complex vrij van zijn receptor, wordt IF afgebroken in lysosomen en komt vitamine B12 in de bloedsomloop via de multidrug resistance protein 1 (MDR1) transporter. Zonder aanwezigheid van intrinsic factor wordt waarschijnlijk 1% of minder van de B12 van een orale dosering opgenomen. Zover bekend is, is vitamine B12 de enige micronutriënt die een specifieke factor voor zijn absorptie nodig heeft.

In het bloed is vitamine B12 gebonden aan het eiwit transcobalamine (in oudere literatuur ook wel transcobalamine II genaamd). Transcobalamine zorgt voor het transport en de opname in de lever en andere weefsels. Transcobalamine kan aan receptoren op de celmembraan worden gebonden, die via endocytose in cel worden opgenomen. In de zure lysosomen van de cel wordt vitamine B12 van het transporteiwit afgesplitst en komt het beschikbaar voor metabole processen. Een deel van de vitamine B12 in de lever wordt uitgescheiden in de gal en ondergaat een enterohepatische circulatie. Plasma hapotocorrine (in oudere studies ook wel Transcobalamine I genoemd) is een ander eiwit in het bloed dat met name voor de opslag van B12 zorgt. Haptocorrine heeft een langere halfwaardetijd (circa 10 dagen) dan transcobalamine (circa 1½ uur) en bindt voornamelijk methylcobalamine. Transcobalamine heeft een gelijke bindingsaffiniteit voor adenosylcobalamine en methylcobalamine. In de cerebrospinale vloeistof komt overigens alleen het transporteiwit transcobalamine voor. In de lever en andere weefsels kan tot 70% van alle vitamine B12 voorkomen in de vorm van adenosylcobalamine. In bloed en humane moedermelk is vitamine B12 voor 60-80% als methylcobalamine aanwezig.

Figuur 2. De verwerking in de maag, de opname in de darm en het transport van vitamine B12.

Figuur 3. Opname en werking van vitamine B12 in de cel.

Voorbeeld van opname en metabolisme van vitamine B12 in de levercel (hepatocyte): Cellen internaliseren in het algemeen B12-gebonden transcobolamine (holo-TC) met behulp van transcobalaminereceptor (TCR) TCbIR/CD320 via endocytose. Het vitamine-receptorcomplex versmelt in lysosomen. Binnen dit organel wordt B12 vrijgemaakt van de TC, waarbij de TC (Apo-TC) wordt afgebroken, terwijl de TC (B12) naar het cytosol wordt getransporteerd en verder wordt verwerkt tot zijn metabool actieve vormen methylcobalamine (MeCbl) en 5′-adenosylcobalamine (AdoCbl), die in het cytosol en de mitochondriën als coënzymen in respectievelijk de methylmalonyl-CoA-mutase (MCM) en de methioninesynthase (MS) werkzaam zijn. De transcobalaminereceptoren (TCbIR) worden echter terug gerecycleerd naar het membraan aan de oppervlakte van de cel.

Oorzaken van vitamine B12-deficiëntie

Een gebrek aan maagzuur, slechte exocrine functie van de pancreas, verminderde synthese van de intrinsic factor, auto-immuniteit tegen de intrinsic factor en (inflammatoire) aandoeningen van het maagdarmslijmvlies kunnen de opname van vitamine B12 sterk verminderen. Bij oudere mensen is mede door de afgenomen maagzuur- en intrinsic-factorsynthese de opname van B12 significant verlaagd. Ook overmatig alcoholgebruik vermindert de opname van B12 aanzienlijk. Met behulp van een B12-product, dat via het mondslijmvlies kan worden opgenomen, kunnen de opnameproblemen in het maag-darmkanaal worden omzeild. Small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) of andere infecties (Helicobacterpylori, Giardia lamblia, malaria of tuberculose) kunnen een B12-tekort bevorderen door competitie tussen microben en menselijke cellen om de opname van vitamine B12.

Andere factoren die een B12-deficiëntie kunnen veroorzaken, zijn onder meer: (zware) psychische druk en stress, parasitaire infecties, hypo- en hyperthyreoïdie, leveraandoeningen en het gebruik van bepaalde cytostatica, antibiotica en orale steroïde anticonceptiva. Bij grote sportieve inspanningen, tijdens de zwangerschap en bij zware-metalenbelastingen (amalgaam, loden waterleidingen e.d.) kan de behoefte aan B12 sterk toenemen. Ook darmziekten, zoals coeliakie (gluten-allergie) en het gebruik van het medicijn metformine door diabetespatiënten of het gebruik van maagzuurremmers, zoals omeprazol en pantoprazol, kunnen een vitamine B12-gebrek veroorzaken. De prevalentie van vitamine B12-deficiëntie is vrij hoog bij type 2 diabetespatiënten en is geassocieerd met ongunstige lipidenparameters. Richtlijnen voor diabetes type 2 zouden een aanbeveling moeten bevatten voor regelmatig testen op B12-spiegels, vooral ook voor degenen die metformine gebruiken.

Levodopa is een medicijn dat wordt gebruikt voor parkinsonisme en waarvan wordt aangenomen dat het vitamine B12-tekort veroorzaakt. Levodopa heeft een effect op de vitamine B12-spiegels door de catechol-O-methyltransferase-route en het carbidopa-metabolisme te beïnvloeden. Idealiter zouden de vitamine B12-spiegels moeten worden gecontroleerd voordat metformine en levodopa voor een lange periode worden gebruikt. Vooral metformine, dat wordt gebruikt voor de behandeling van diabetes mellitus type-2, prediabetes, insulineresistentie en polycysteus ovariumsyndroom, beïnvloedt de opname van vitamine B12 door de calciumafhankelijke absorptie van het intrinsieke factor-vitamine B12-complex in het ileum te beïnvloeden. Aangetoond is dat metformine niet alleen de bloedwaarden van B12 kan verlagen (47% daling is geen uitzondering), maar ook de waarden van methylmalonzuur in plasma progressief verhoogt. Figuur 4 toont een aantal mogelijke mechanismen waardoor metformine tot vitamine B12-deficiëntie zou kunnen leiden.

Figuur 4. Gepostuleerde mechanismen die verantwoordelijk zijn voor metformine-geïnduceerde vitamine B12-tekort. Metformine kan vitamine B12-tekort veroorzaken via een of meer van de volgende mechanismen: (1) Interferentie met de calciumafhankelijke binding van het intrinsieke factor (IF)-vitamine B12-complex aan de cubilinereceptor op enterocyten op ileumniveau en/of interactie met de cubiline endocytische receptor; (2) Verandering in galzuurmetabolisme en reabsorptie, resulterend in verminderde enterohepatische circulatie van vitamine B12; (3) verminderde IF-secretie door pariëtale maagcellen; (4) Verhoogde leveraccumulatie van vitamine B12, resulterend in veranderde weefseldistributie en metabolisme van vitamine B12; en (5) Verandering in de beweeglijkheid van de dunne darm, resulterend in bacteriële overgroei in de dunne darm en daaropvolgende remming van IF-vitamine B12-complex absorptie in het distale ileum. Afkortingen: B12, vitamine B12; BA's, galzuren; IF, intrinsieke factor. Bron.

Lachgas (N₂O, distikstof(mono)oxide) oxideert de gereduceerde vorm van cobalamine tot een inactieve vorm, waardoor met name methylcobalamine-afhankelijke enzymen inactief worden en de vitamine versneld wordt uitgescheiden. Aangezien N₂O vaak wordt gebruikt voor operaties bij ouderen, vinden sommige deskundigen dat een vitamine B12-tekort moet worden uitgesloten voordat het wordt toegepast. Anesthesie met lachgas remt de enzymen methioninesynthase en L-methylmalonyl-CoA-mutase en veroorzaakt deficiëntie-verschijnselen, ook al zijn de serumconcentraties van vitamine B12 in het normale bereik.

De belangrijkste oorzaken van B12-malabsorptie zijn erfelijke aandoeningen, intrinsieke factordeficiëntie, de ziekte van Imerslund-Gräsbeck, pernicieuze anemie van Addison, obesitas, bariatrische chirurgie en gastrectomieën. Andere oorzaken zijn pancreasinsufficiëntie, obstructieve geelzucht, Zollinger-Ellison-syndroom, inflammatoire darmaandoeningen en chronische stralingsenteritis van het ileum.

Pernicieuze anemie is een vorm van auto-immune gastritis, die berust op een ontsteking van fundus en corpus van de maag. Deze ontsteking leidt enerzijds tot atrofie van de zuurproducerende cellen in fundus en corpus en anderzijds tot hyperplasie van de gastrineproducerende cellen in het antrum door het wegvallen van de feedbackremming door maagzuur, met als gevolg een overproductie van gastrine. De serumgastrinewaarde is bij het merendeel van de patiënten met een pernicieuze anemie dan ook verhoogd. Bij patiënten met een verlaagde vitamine-B12-uitslag en afwezigheid van antistoffen tegen intrinsic factor en tegen pariëtale cellen, bij wie men toch pernicieuze anemie vermoedt, is de bepaling van de serumwaarde van gastrine aangewezen.

Het bepalen van antistoffen tegen intrinsic factor en tegen pariëtale cellen is een waardevolle aanvulling bij de diagnostiek van pernicieuze anemie, daar deze antistoffen aanwezig zijn bij 50 respectievelijk 85% van de patiënten. Aanwezigheid van intrinsic-factorantistoffen maakt pernicieuze anemie zeer waarschijnlijk (hoge specificiteit); bij afwezigheid van deze antistoffen moet men de diagnose echter niet verwerpen (lage sensitiviteit). Nadere diagnostiek is dan geïndiceerd. Voorts dient men bedacht te zijn op fout-positieve uitslagen bij andere ziekten, zoals bij de ziekte van Graves.

De laatste jaren zijn ook diverse genetische afwijkingen beschreven, die de opname, transport en intracellulaire verwerking van vitamine B12 kunnen verstoren. Genetische varianten kunnen de vitamine B12-status in weefsels veranderen door vorm en of werking van de eiwitten te beïnvloeden die betrokken zijn bij de opname, cellulaire opname en intracellulair metabolisme van vitamine B12. Op dit moment suggereren genetische studies van de vitamine B12-status dat het een multifactoriële eigenschap is, waarbij verschillende single-nucleotide polymorfismen (SNP's) in meerdere genen interageren met de omgeving en tot een veranderde B12-status leiden. Voor meer informatie hierover verwijzen wij u naar het onderzoek van S. Surendran et al.

Gebreksverschijnselen van vitamine B12

Ontsteking van het mondslijmvlies en de tong, prikkelbaarheid, slechte stress-bestendigheid, depressiviteit, slaapproblemen, geheugenverlies, psychose, (diabetische) perifere neuropathie met gevoelloze handen en voeten, enkels en tenen, chronische vermoeidheid, bloedarmoede, overgevoeligheid voor licht en geluid, zenuwontstekingen en -degeneratie, verhoogde homocysteïne-waarden, menstruatieproblemen, een onaangename lichaamsgeur (dit kan overigens ook een gevolg zijn van magnesiumgebrek), een stijve rug, tintelingen en gevoelloosheid in de ledematen, minder controle over de spieren en spierzwakte in de benen, moeilijkheden bij het lopen en een slepende tred.

Een vitamine B12-tekort kan worden vastgesteld met bloedarmoedesymptomen; de neurologische symptomen van een B12-gebrek kunnen echter optreden zonder bloedarmoede en vaak op een irreversibele/onomkeerbare manier. Het meest schadelijke neurologische effect van vitamine B12-deficiëntie wordt gekenmerkt door demyelinisatie van centrale en perifere zenuwen, meestal irreversibel. Vitamine B12 heeft een complexe relatie met de huid. Veranderde cobalamineniveaus kunnen leiden tot dermatologische manifestaties. De huidverschijnselen van cobalaminetekort zijn hyperpigmentatie (het meest voorkomend), haar- en nagelveranderingen, en veranderingen in de mond, inclusief glossitis. Daarnaast zijn verschillende dermatologische aandoeningen, waaronder vitiligo, aften, atopische dermatitis en acne gerelateerd aan een teveel of een tekort aan cobalamine. De cutane complicaties van cobalaminetherapie omvatten acne, rosacea, en allergische plaatselijke reacties, of anafylaxie na cobalamine-injecties (t.g.v. een kobaltovergevoeligheid). In onderstaande Figuur 5 worden meer verschijnselen getoond die verband kunnen houden met een B12-gebrek.

Figuur 5. Klinische verschijnselen en laboratoriumbevindingen bij vitamine B12-tekort.

Het spectrum van ziekte geassocieerd met vitamine B12-tekort is breed, van asymptomatische tot levensbedreigende pancytopenie of myelopathie. Een toename van het gemiddelde rode-celvolume of distributiebreedte of een gemiddeld volume dat hoger is dan verwacht voor de leeftijd van de patiënt, de veronderstelde ijzerstatus (ofwel hoge of lage ijzergehaltes), en de aanwezigheid van thalassemie zijn belangrijke determinanten van macrocytose, eerder dan een absolute waarde boven het referentiebereik. Cerebrale symptomen gaan meestal gepaard met paresthesieën en tekenen van myelopathie of neuropathie. Bron: Stabler S.P., 2013.

Gedilateerde cardiomyopathie is een ziekte van de hartspier. Hierdoor wordt het hart wijder en groter en kan het minder goed het bloed door het lichaam pompen. De meest voorkomende oorzaken van deze hartkwaal zijn coronaire hartziekte, infectieuze myocarditis, auto-immuniteiten, afzettingsziekten zoals hemochromatose en amyloïdose en medicijnen, in het bijzonder chemotherapie of recreatieve drugs zoals alcohol en cocaïne. In ongeveer 50% van de gevallen kan echter geen etiologie worden gevonden en wordt deze cardiomyopathie als idiopathisch beschouwd. Het is relatief onbekend dat vitamine B12-deficiëntie een ongewone oorzaak van gedilateerde cardiomyopathie kan zijn en dat toediening van B12 het ziekteverloop van deze ziekte mogelijk om kan keren, zie deze studie.

De ziekte van Parkinson (PD) is een veelvoorkomende chronische neurodegeneratieve bewegingsstoornis en treft 1% van de wereldbevolking ouder dan zestig jaar. De pathologische kenmerken van PD omvatten het leeftijds-afhankelijke verlies van dopaminerge neuronen in de substantia nigra en de progressieve spatiotemporele verdeling van Lewy-lichaampjes en Lewy-neurieten. Naar schatting 7-10 miljoen mensen over de hele wereld lijden aan de ziekte van Parkinson (PD) die voornamelijk beweging beïnvloedt en vaak wordt herkend door het trillen van een of meer ledematen in rust. Hoewel er voor de meeste patiënten met PD geen familiegeschiedenis van de ziekte is en er momenteel geen oorzaak bekend is, heeft ~15% een familiegeschiedenis van PD en wordt daarom geacht een genetische basis te hebben. Voor zowel de sporadische als genetische vormen is de onverklaarbare voortijdige dood van dopaminerge neuronen in een gebied van de hersenen dat bekend staat als de substantia nigra, evenals de ophoping van eiwit dat α-synucleïne wordt genoemd, een gemeenschappelijke factor. Recentelijk is aangetoond dat mutaties in het LRRK2-gen een rol speelt bij het ontstaan van de ziekte van Parkinson. LRRK2 codeert voor een multifunctioneel serine/threonine-proteïnekinase; hyperactiviteit van dit eiwit centraal staat in de pathogenese van de ziekte van Parkinson. Vitamine B12 in de vorm van adenosylcobalamine (AdoCbl, een actieve coënzymevorm) blijkt een krachtige remmer te zijn van de ongewenste activiteit van deze kinase te zijn. Hoe en waarom AdoCbl dit regulerende effect op LRRK2-kinase heeft, is nog niet volledig bekend, en evenmin of de werking ervan fysiologisch of farmacologisch is. Het is echter intrigerend om op te merken dat de B12-spiegels lager bleken te zijn bij PD-patiënten dan bij controles en dat vergeleken met patiënten met een hogere plasma-B12, degenen met een lagere B12 sneller stoornissen in het lopen en evenwicht ontwikkelen. Het spreekt voor zich dat als AdoCbl LRRK2-activiteit kan verhinderen, normale intracellulaire niveaus van de verbinding enige natuurlijke bescherming kunnen bieden tegen de activiteit van LRRK2-kinase, en hogere niveaus van deze vitamine-cofactor zouden geassocieerd kunnen zijn met een langzamere ziekteprogressie. Schaffner et al. hebben aangetoond dat er contactplaatsen in AdoCbl zijn die een interface vormen met het kinasedomein van het enzym, waardoor de dimerisatie van LRRK2 die nodig is voor zijn activiteit, wordt verstoord.

Traumatisch hersenletsel is één van de meest voorkomende oorzaken van neurologische schade bij jonge mensen. Traumatisch hersenletsel wordt vaak waargenomen na verkeersongevallen bij (jong) volwassenen of bij perinatale asfyxie bij pasgeborenen, wat hersenzwelling veroorzaakt met een toename van de intracraniale druk en een daaropvolgende afname van de cerebrale perfusie, wat leidt tot ischemie. Van vitamine B12 is gemeld dat het de axongroei van neuronale cellen bevordert na perifere zenuwbeschadiging, momenteel wordt dit diverse in klinische proeven onderzocht. Studieresultaten bij dieren toonden aan dat het neurologische functionele herstel was verbeterd in de met vitamine B12 behandelde groep na traumatisch hersenletsel, wat mogelijk te wijten is aan downregulatie van de endoplasmatisch reticulum stress-gerelateerde apoptose-signaleringsroute. Bovendien werden de stabilisatie van de microtubuli, remyelinisatie en myelineherstel verbeterd door vitamine B12.

Benevens een verminderde myelinesynthese (zoals bij multiple sclerose kan worden waargenomen) kan een slechte B12-status ook bijdragen aan een verhoogd risico van osteoporose, een grotere kans op lacunaire herseninfarcten en periventriculaire witte-stoflaesies. Vitamine B12 is mede noodzakelijk voor het in stand houden van de bloed-hersenbarrière; bij B12-deficiëntie kan deze barrière ontregeld geraken en daardoor de kans op zogenaamde cerebral small vessel disease (cSVD) stijgen.

Het meest voorkomende en minst herkende verschijnsel van vitamine B12-gebrek is seniele dementie, waaraan veel oudere mensen lijden. Volgens sommige onderzoekers kan een suboptimale B12-status bij ouderen ook een rol spelen bij het ontstaan van maculadegeneratie, osteoporose en algemene zwakte/brosheid. Recentelijk is aangetoond, dat ook jongeren met een mild B12-gebrek slechter scoren in cognitieve testen en een niet-optimale geheugenfunctie hebben.

Verhoogde niveaus van homocysteïne en methylmalonzuur in plasma kunnen wijzen op een (intracellulair) B12-tekort. Homocysteïne is een zwavelhoudend aminozuur dat niet wordt gebruikt bij de eiwitsynthese en dat bij verhoogde niveaus toxisch is. Homocysteïne wordt gevormd als een product van methyloverdrachtsreacties in het methionine-metabolisme. Bij de mens heeft homocysteïne directe toxische effecten op neuronen en endotheelcellen, kan schade aan DNA-strengen, oxidatieve stress en apoptose induceren en kan leverdegeneratie en fibrose veroorzaken. Homocysteïne is overigens ook verhoogd in gevallen van vitamine B6- en/of foliumzuurtekort, een verminderde nierfunctie, hypothyreoïdie en congenitale hyperhomocysteïnemie.

Ook methylmalonzuur kan door een afgenomen nierfunctie verhoogd zijn. Naast bepaling van de concentratie totaal vitamine B12, waarbij de vitamine-B12 gebonden is aan alle in plasma aanwezige bindingseiwitten (circa 20-30% aan transcobalamine en circa 70-80% aan haptocorrine), raakt tegenwoordig steeds meer de bepaling van het zogenaamde fysiologisch actieve B12 in zwang, waarbij de concentratie van vitamine B12 dat gebonden is aan transcobalamine wordt bepaald; alleen deze vorm kan opgenomen worden door cellen en is een maat voor de balans tussen opname en verbruik. Normale of hoge serum vitamine B-12 spiegels kunnen soms gezien worden in een B-12 deficiënte toestand, en kunnen daarom misleidend zijn. Hoge niveaus van methymalonzuur (MMA) en homocysteïne (HC) zijn volgens sommige onderzoekers geïdentificeerd als betere indicatoren van B-12 tekort dan het eigenlijke serum B-12 niveau zelf. In dit artikel kunt u meer lezen over B12-diagnostiek in het laboratorium. Onderstaande tabel toont welke referentiewaarden in Nederland worden gehanteerd (bron).

Vroeger werd bij de B12-diagnostiek ook de zogenaamde Schilling-test gebruikt. Deze test is in 1953 door de gelijknamige Amerikaanse hematoloog voor het eerst beschreven. Met deze test kan men onderzoeken of er malabsorptie is van vitamine B12 in het distale deel van het ileum. Bij de uitvoering van deze test wordt eerst een overmaat van vitamine B12 intramusculair toegediend om de bindingsplaatsen in de lever te verzadigen, waarna de patiënt radioactief gelabelde vitamine B12 inneemt. Daarna wordt de hoeveelheid radioactieve vitamine B12 die in de urine is uitgescheiden, gemeten. Bij een malabsorptie zal het percentage van de in de urine uitgescheiden vitamine B12 verlaagd zijn ten opzichte van de orale dosis.

Hypercobalaminemie

Hoge serum vitamine B12-niveaus, > 950 pg/ml of 701 pmol/l, is een frequente en onderschatte anomalie, die paradoxaal genoeg klinisch gepaard kan gaan met tekenen van deficiëntie. Verhoogde niveaus van serumcobalamine kunnen een teken zijn van een ernstige, zelfs levensbedreigende ziekte. Hematologische aandoeningen zoals chronische myelogene leukemie, promyelocytische leukemie, polycythaemia vera en ook het hypereosinofiel syndroom kunnen leiden tot verhoogde cobalaminespiegels. Het is niet verrassend dat een stijging van de cobalamineconcentratie in serum één van de diagnostische criteria is voor de laatste twee ziekten. De toename van de circulerende cobalaminespiegels wordt voornamelijk veroorzaakt door een verhoogde productie van haptocorrine. Verschillende leverziekten zoals acute hepatitis, cirrose, hepatocellulair carcinoom en gemetastaseerde leverziekte kunnen ook gepaard gaan met een toename van circulerend cobalamine. Dit fenomeen wordt voornamelijk veroorzaakt door cobalamineafgifte tijdens hepatische cytolyse en/of verminderde cobalamineklaring door de aangetaste lever. Al met al kan worden geconcludeerd dat een waargenomen verhoging van cobalamine in het bloed een volledig diagnostisch onderzoek verdient om de aanwezigheid van ziekte te beoordelen. Abnormaal hoge cobalaminewaarden kunnen tevens veroorzaakt worden door functiestoornissen van de diverse transcobalamine-eiwitten. Bij de ziekte van Gaucher, systemische lupus, reumatoïde artritis en de ziekte van Still kunnen zich ook hoge serum cobalaminewaarden voordoen. Een hoog serumcobalaminegehalte bij dysimmuunziekten en ontstekingsziekten kan verband houden met een toename van TCB II tijdens de acute fase van de ontsteking en bij bepaalde nieraandoeningen kunnen transcobalamines accumuleren in het bloed. Voor meer informatie over de mogelijke oorzaken van hypercobalaminemie verwijzen wij u naar de papers van E. Andrès et al., 2013 en A. Ermens et al, 2003.

Internationaal variëren de aanbevolen dagelijkse hoeveelheden tussen de 2 à 3 mcg per dag. Diverse studies hebben echter uitgewezen, dat pas vanaf serumwaarden van B12 van 400 pg/ml of 295 pmol/l de vorming van micronuclei in perifere bloedlymfocyten en de misincorporatie van uracil in leukocyten-DNA wordt voorkomen; deze serumwaarden kunnen echter pas worden bereikt vanaf een dagelijkse inname van 7 mcg of hoger. Voorts worden bij stoornissen van de intrinsic factor doses van 1000 à 2000 mcg per dag aanbevolen. Bij diverse klinische toepassingen variëren de doses van 0,5 tot meerdere mg per dag (500-3000 mcg of hoger), zie bijvoorbeeld dit aritkel.

Vitamine B12-gebrek en de hond

Niet alleen bij de mens, maar ook bij dieren zoals katten en honden geniet B12-gebrek de laatste tijd meer wetenschappelijke aandacht. Stoornissen in het cobalaminemetabolisme worden steeds vaker erkend in de geneeskunde van kleine dieren en kunnen idem als bij de mens verschillende oorzaken hebben, gaande van chronische gastro-intestinale aandoeningen tot erfelijke defecten in het cobalaminemetabolisme. Meting van de serum-cobalamineconcentratie, vaak in combinatie met serum-folaatconcentratie, wordt steeds vaker routinematig uitgevoerd als een diagnostische test in de klinische praktijk. Evenals bij de mens kan een B12-gebrek bij de hond verhoogde homocysteïne- en methylmalonzuurwaarden veroorzaken. Bij de hond kunnen verhoogde serumconcentraties van homocysteïne onder meer hart- en nieraandoeningen veroorzaken en verhoogde methylmalonzuurwaarden kunnen enzymen van de ureumcyclus nadelig beïnvloeden, hetgeen tot verhoogde ammoniakwaarden en neurologische symptomen kan leiden. Honden kunnen verkeerd gediagnosticeerd worden vanwege de secundaire effecten van hypocobalaminemie op het metabolisme, zoals de ontwikkeling van hypoglykemie, ketoacidose, en hyperammonemie. Afwijkingen in het aantal bloedcellen, meestal niet-regeneratieve anemie met megaloblastose, neutropenie, en gehypersegmenteerde neutrofielen, kunnen vroege tekenen zijn van stoornissen in het cobalaminemetabolisme. Ook stoornissen in het fosfolipiden- en aminozuurmetabolisme zijn bij andere diersoorten en honden gedocumenteerd. Naast bloedceldyscrasieën en organische acidemias geassocieerd met neurologische symptomen, kunnen vooral honden met erfelijke cobalaminedeficiëntie (ernstige) klinische symptomen vertonen, zoals falen om te gedijen, anorexia, lethargie, braken, diarree slikproblemen en huidklachten. De leeftijd van de aangetaste honden bij presentatie met klinisch zichtbare ziekte varieert ook, waarbij de meerderheid van de honden klinische verschijnselen op jonge leeftijd vertoont, en waarbij een kleiner deel van de honden een meer vertraagd begin van de klinische symptomen heeft. Bij bepaalde hondenrassen kan erfelijke cobalamine- malabsorptie de gevoeligheid voor leverdegeneratie en infecties van schimmels en bacteriën vergroten.

Vitamine B12 en (virale) infecties

Vitamine B12 speelt een belangrijke rol bij virale infecties. In deze uitgebreide review is de rol van vitamine B12 vastgesteld als aanvullende therapie voor virale infecties bij de behandeling en aanhoudende symptomen van COVID-19, met de nadruk op symptomen die verband houden met de spier-darm-hersen-as. Vitamine B12 kan helpen de immuunrespons in evenwicht te brengen om virale infecties beter te bestrijden. Bovendien geven gegevens van gerandomiseerde klinische onderzoeken en meta-analyse aan dat vitamine B12 in de vorm van methylcobalamine de serum vitamine B12-spiegels kan verhogen, hetgeen resulteerde in verlaagde serumconcentraties van methylmalonzuur en homocysteïne en afname van de pijnintensiteit, geheugenverlies en verminderde concentratie. Verschillende kenmerken van een vitamine B12-tekort zijn vergelijkbaar met de symptomen die bij patiënten met COVID-19 en post-COVID-19 kunnen worden waargenomen.

Figuur 6. Impact van vitamine B₁₂ op de spier-darm–hersen–as.

Afkortingen: LPS, lipopolysaccharide; SCFA, short-chain fatty acid (korte-ketenvetzuren).

Figuur 7. Effect van vitamine B₁₂ op COVID-19 en post–COVID-19 symptomen.

Afkortingen: GBS, Guillain–Barré syndrome; PCR, polymerase chain reaction.

Vitamine B12 biochemie

Tenminste drie belangrijke enzymatische reacties, die in de biochemie van de mens een centrale rol innemen, zijn van vitamine B12 bekend (dat B12 ook nog bij andere reacties betrokken kan zijn, is overigens niet uitgesloten):

1) De overdracht van een methylgroep van een actieve vorm van foliumzuur (5-methyl-tetrahydrofoliumzuur of 5-MTHF) naar cobalamine, waardoor methylcobalamine wordt gevormd en tetrahydrofoliumzuur wordt teruggevormd. Methylcobalamine kan vervolgens een methylgroep afstaan aan homocysteïne, waardoor methionine ontstaat. Bij deze her-methylering van homocysteïne, die plaatsvindt in het cytosol, is vitamine B12 aanwezig in de vorm van methylcobalamine. Zie Figuur 8 onderaan deze alinea. Bij personen die onvoldoende 5-MTHF kunnen aanmaken in hun lichaam en derhalve niet voldoende methylcobalamine kunnen synthetiseren, kan met behulp van methylcobalamine de her-methylering van homocysteïne en bijvoorbeeld de synthese van choline toch goed verlopen. Idealiter zou een vitamine B12-product ook hydroxycobalamine moeten bevatten als acceptor van methylgroepen, waardoor 5-MTHF zijn methylgroep kan afstaan en derhalve niet gaat stapelen; hierdoor loopt het foliumzuurmetabolisme niet vast (de zogenaamde methyl-folate-trap). P-5-P (pyridoxaal-5-fosfaat of de actieve vorm van vitamine B6) ondersteunt voorts de omzetting van homocysteïne in cystathion en cysteïne. (Hydroxycobalamine is overigens een gekende antidote bij cyaan- (blauwzuur) vergiftiging; de OH-groep in hydroxycobalamine kan namelijk door een cyaangroep worden vervangen. Met name rokers moeten er rekening mee houden dat de cyanide die uit de rook in het bloed wordt opgenomen, de 5'-deoxyadenosylgroep in het vitamine B12-molecuul door een cyanidegroep kan verdringen).

Figuur 8. Overzicht van het homocysteïnemetabolisme.

MAT: methionine-adenosyltransferase; SAM: S-adenosylmethionine; SAH: S-adenosylhomocysteïne; SAHH: S-adenosyl-homocysteïnehydrolase; CβS: cystathionine β-synthase; CγL: cystathionine γ-lyase; MTR: methioninesynthase; THF: tetrahydrofolaat; MTHFR: 5,10-methyleen-THF-reductase; SHMT: serine-hydroxymethyltransferase; BHMT: betaïne-homocysteïne-methyltransferase; MMACHC: methylmalonzuur- en homocystinurie type C-eiwit. De enzymen zijn in hoofdletters weergegeven en hun cofactoren cursief. Bron.

2) De omzetting van methylmalonyl-CoA in succinyl-CoA of eigenlijk methylmalonzuur in succinaat, is een belangrijke stap in de cellulaire energieproductie en het katabolisme van bepaalde vetzuren en aminozuren. Succinyl-CoA is voorts noodzakelijk voor de synthese van heemgroepen en hemoglobine. Bij deze reactie, die plaatsvindt in het mitochondrium, is adenosylcobalamine het coënzym, zie Figuur 9 onderaan deze alinea. Bij vitamine B12-deficiëntie zal de omzetting van methylmalonzuur in succinaat mank lopen en methylmalonzuur intracellulair en later ook in plasma stijgen (let wel: bij nierinsufficiëntie kan methylmalonzuur ook stijgen in bloed).

Figuur 9. Overzicht van het B12-metabolisme.

MMA: methylmalonzuur; MUT: methylmalonyl-CoA-mutase; Mut -: gedeeltelijk verlies van MUT-functie; Mut 0: volledig verlies van MUT-functie; Adocbl: adenosylcobalamine; cbl: cobalamine; MMAA: Methylmalonzuuracidurie type A; MMAB: Methylmalonzuuracidurie cblB Type; MMADHC: methylmalonzuuracidurie en homocystinurie type D; MMACHC: methylmalonzuuracidurie en homocystinurie type C-eiwit; LMBRD1: gen dat codeert voor een lysosomaal membraaneiwit dat mogelijk betrokken is bij het transport en het metabolisme van cobalamine dat is aangetast in cblF; ABCD4: gen ATP bindingscassette subfamilie D lid 4 gerelateerd aan cblJ; HCFC1: gengastheercelfactor C1 gerelateerd aan cblX; OH-cbl: hydroxocobalamine; CN-cbl: cyanocobalamine; TCN2: transcobalamine 2; MTRR: gen methioninesynthasereductase gerelateerd aan cblE; Mecbl: Methylcobalamine en MTR: methioninesynthase gerelateerd aan cblG. Bron.

3) De omzetting van β-leucine in leucine middels het enzym leucine 2,3-aminomutase. Ook deze reactie is afhankelijk van adenosylcobalamine. Bij pernicieuze anemie t.g.v. B12-gebrek is met name de werking van dit enzym verminderd, waardoor de concentraties in het bloed van β-leucine stijgen en die van leucine dalen.

In het zogenaamde één-koolstofmetabolisme (of 1-C-metabolisme) waarbij overdracht van methyl-, hydroxymethyl- en formylgroepen plaatsvindt, nemen foliumzuur en vitamine B12 een centrale rol in. Het één-koolstofmetabolisme is essentieel voor stofwisseling van o.a.: homocysteïne, aldehyden, serine, glycine, tryptofaan, choline, betaïne, fosfolipiden (zoals lecithine), creatine, carnitine, melatonine, adrenaline en de synthese en herstel van RNA en DNA. Voor de methylering van fosfatidylethanolamine, waarbij fosfatidylcholine (lecithine) gevormd wordt, spelen zowel foliumzuur, vitamine B12 en B6 een essentiële rol. Doordat lecithine van belang is voor het transport van (poly on-)verzadigde vetzuren zoals DHA, spelen foliumzuur, B12 en B6 indirect ook een rol in de voorziening van (on-)verzadigde vetzuren van de lever naar de weefsels en de hersenen. Ook de methylconjugatiereacties van de fase II ontgiftiging in de lever, waarin xenobiotica en hormonen worden gedetoxificeerd, zijn van vitamine B12 afhankelijk. Trimethylglycine (TMG of betaïne) is een belangrijke methyldonor die een centrale rol inneemt in de methyleringscyclus. TMG kan het metabolisme van foliumzuur en B12 krachtig ondersteunen. Ook kan TMG (onafhankelijk van foliumzuur en vitamine B12) middels het enzym betaïne-homocysteïne-methyltransferase het homocysteïne verlagen en de synthese van stoffen zoals S-adenosylmethionine (SAMe) en dimethylglycine verhogen. Diverse P-5-P afhankelijke enzymen spelen hierbij een rol.

Wanneer de vitamine B12-concentraties laag zijn, kunnen hoge doses foliumzuur (uit supplementen of verrijkte voedingsmiddelen) de DNA-synthese voortzetten, megaloblastaire anemie voorkomen en mogelijk vitamine B12-deficiëntie ‘maskeren’, waardoor de homocysteïne- en methylmalonzuur-concentraties kunnen stijgen en neurologische schade kan ontstaan. Neurologische schade in afwezigheid van anemie is gemeld in 20-30% van de gevallen van vitamine B12-deficiëntie. Recentelijk is ook duidelijk geworden dat vitamine B12 naast foliumzuur een rol speelt bij het voorkomen van neurale-buisdefecten (NBD), zoals spina bifida (open ruggetje), anencefalie (open schedeltje) en encefalocele (ontbreken stukje bot midden van de schedel of nekwervels). Een lage vitamine B12-status is genoemd als een potentiële risicofactor voor NBD, omdat vitamine B12 fungeert als een cofactor voor methioninesynthase in de foliumzuurcyclus. Wanneer de vitamine B12-voorziening laag is, blijft het foliumzuur dat nodig is voor DNA-synthese vastzitten in de methyleringscyclus en wordt de celreplicatie belemmerd. Vóór en tijdens de zwangerschap zijn derhalve zowel een optimale foliumzuur- als B12-status essentieel.

Klik hier voor de literatuur/bronnen.