Vitamine D en p53

Het TP53-gen produceert het eiwit p53, dat kanker kan onderdrukken, door regulatie van celdeling, DNA-herstel en apoptose. Het wordt soms ook wel ‘de bewaker van het genoom’ genoemd. Fysiologisch gezien heeft p53 onder meer de rol om te voorkomen dat beschadigde cellen zich vermenigvuldigen. Deze functie is van groot voordeel, omdat de kans groter is dat beschadigde cellen mutaties bevatten en daardoor abnormale celgroei vertonen, wat kan leiden tot de ontwikkeling van kanker. Welbeschouwd is p53 een transcriptiefactor die zich direct en specifiek als een tetrameer bindt aan op p53 reagerende elementen op het DNA om gen-expressie te induceren of te onderdrukken. Er wordt geschat dat meer dan 3.600 doelgenen direct worden gereguleerd door p53.

p53 bestaat eigenlijk uit een familie van eiwitten, waartoe ook p63 en p73 met diverse iso-vormen behoren. De reactie op verandering van de normale celhomeostase, uithongering van voedingsstoffen, hitteschokken, (virus-)infecties, pH-veranderingen, hypoxie en gebeurtenissen die waarschijnlijk de vorming van kankercellen bevorderen, zoals een abnormale toename van de proliferatie, oncogene activering, DNA-schade of een afwijkende celcyclus, kunnen allemaal leiden tot een activering van p53, zie onderstaande figuur.

Figuur: De p53-pathway en de reactie op cellulaire stress.(Bij afwezigheid van ‘stress’ reguleert p53 overigens vele andere fysiologische functies). Zie bron voor toelichting.

Deze ‘tumor-onderdrukker’ voorkomt dat beschadigde cellen zich vermenigvuldigen, veroorzaakt celdood en voorkomt normaliter zo de vorming van kanker. In meer dan de helft van alle menselijke kankers wordt p53 geïnactiveerd en het TP53-gen is in veel tumorcellen gemuteerd. Genome-sequencing van verschillende menselijke kankercellen toonde aan dat gemiddeld 42% van de gevallen TP53-mutaties draagt. Gemuteerd p53 (‘Mutant’ p53) kan echter een geheel ander, ongunstiger effect op cellen hebben dan de normale ‘wild’ vorm van dit eiwit.  De ‘mutant’ vorm kan kankercellen meer metabolische plasticiteit verlenen, waardoor hun aanpassing aan metabole stress wordt bevorderd en hun potentieel voor proliferatie en metastase wordt vergroot. Ook op eiwitniveau kan p53 worden geïnactiveerd door interactie met virale/cellulaire eiwitten of epi-genetische gebeurtenissen zoals hyper-methylering van TP53. Wat infecties betreft: Helicobacter pylori is een ‘mooi’ voorbeeld van een micro-organisme dat het p53-systeem en zijn iso-vormen kan ontregelen en aldus virulenter en carcinogeen kan worden.

Reeds medio jaren 90 beschikken wetenschappers over aanwijzingen dat het p53-eiwit immunogeen is. Kazuki Kanno et al. beschreven in hun recente studie van 2023 dat het immuunsysteem van patiënten het abnormaal tot expressie gebrachte mutant p53-eiwit kan herkennen als een kankerspecifiek antigeen en daartegen specifieke antilichamen kan aanmaken. Niet alleen in het serum (bloed), maar ook middels immuno-histochemie-kleuringstechnieken kunnen deze afwijkende eiwitten in de celkernen van tumoren zelf worden aangetoond. Deze onderzoekers zijn mogelijk ook een belangrijke interactie tussen vitamine D en p53 op het spoor gekomen. In hun onderzoek stelden zij zich deze vraag: “Kan vitamine D-suppletie het risico op terugval of overlijden verminderen bij een subgroep van patiënten met kanker van het spijsverteringskanaal die p53-immuunreactief waren, gedefinieerd door aanwezigheid van anti-p53-antilichamen in serum en p53-eiwit in meer dan 99% van de kankercellen?” In deze post-hoc-analyse van een gerandomiseerde klinische studie waaraan 392 patiënten met kanker van het spijsverteringskanaal deelnamen, was de  vijfjarige, recidiefvrije overleving significant hoger in de vitamine D-groep (80,9%) dan in de placebogroep (30,6%) bij patiënten in de p53-immuunreactieve/positieve subgroep, maar niet in de niet-p53-immuunreactieve subgroep. De belangrijkste bevindingen waren dat dagelijkse suppletie van 2000 IE vitamine D het risico op terugval of overlijden met 27% verminderde in vergelijking met placebo in de p53-immuunreactieve (positieve) subgroep, waardoor de kans op terugval of overlijden met 27% daalde. De resultaten wezen op interacties tussen vitamine D-suppletie en de p53-immuunreactieve subgroep, zelfs na een statistische Bonferroni-correctie.

Vitamine D₃, via zijn actieve vorm 1,25-dihydroxyvitamineD3 of 1,25(OH)₂D₃, bindt normaliter aan de vitamine D-receptor (VDR) om cellulaire proliferatie, differentiatie, apoptose en angiogenese te reguleren, processen die allemaal gerelateerd kunnen zijn aan potentiële anti-kankeractiviteiten. Ongeveer 50% van de menselijke kankers draagt p53-mutaties, wat resulteert in overproductie van mutant p53 (mutp53). Deze mutaties resulteren niet alleen in verlies van tumoronderdrukkende activiteiten, maar inactiveren ook ‘wild’ type p53. Aangetoond is, dat mutp53 kan binden aan het promotergebied van de op de VDR reagerende elementen. Er wordt aangenomen dat deze interactie een anti-apoptotische toestand opwekt en het vermogen van 1,25(OH)2D3-VDR om de expressie van pro-apoptotische genen op te reguleren vermindert. En in deze studie kunt u meer details lezen over hoe de mutant-vorm van p53 de expressie van p73 en de VDR en de gevoeligheid van cellen voor vitamine D kan beïnvloeden.

De Vitamin D and Omega-3 Trial (VITAL; NCT01169259) evalueerde op een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde manier het effect van 2000 IE vitamine D3 en mariene omega-3-vetzuren op de uitkomsten van kanker en concludeerde dat er geen voordeel was van vitamine D3-suppletie om het risico op kanker te verminderen. De auteurs erkenden echter wel dat er een significante vermindering van 25% in de kankersterfte was. Uit een secundaire analyse van dit onderzoek bleek dat suppletie met 2000 IE vitamine D3 per dag de incidentie van metastatische en fatale kanker in het totale cohort bescheiden verminderde. Toen dit cohort echter werd gestratificeerd op basis van de body mass index (BMI, berekend als gewicht in kilogram gedeeld door de lengte in meters in het kwadraat), hadden degenen met een BMI van minder dan 25 een risicoratio van 0,62 (95% BI: 0,45-0,86). terwijl voor degenen met een BMI hoger dan 30 de risicoratio 1,05 was (95% BI, 0,74-1,49), wat aantoont dat deelnemers met een normaal gewicht (BMI <25) het meeste baat hadden bij de vitamine D3-suppletie. Een gerandomiseerd, gecontroleerd dubbelblind klinisch onderzoek waarin het effect van vitamine D3-suppletie (600, 4000 of 10.000 IE per dag gedurende 6 maanden) op genexpressie werd beoordeeld, toonde bij de proefpersonen in hun witte bloedcellen een dosis-afhankelijke 25(OH)D3-verandering in brede genexpressie aan, met 162, 320 en 1289 respectievelijk opgereguleerde of gedownreguleerde genen. De resultaten gaven duidelijk aan dat er sprake is van een individuele gevoeligheid voor brede genexpressie op variërende doses vitamine D3. Vitamine D3-suppletie van 10.000 IE/dag veroorzaakte genomische veranderingen die vele malen hoger waren dan 4.000 IE/dag, zelfs zonder verdere veranderingen in de PTH-waarden. Deze bevindingen kunnen helpen verklaren waarom er enige inconsistentie bestaat in de resultaten van verschillende klinische onderzoeken naar vitamine D, en bij kanker waarom een hoge dosis vitamine D met chemotherapie resulteerde in een verschil in gemiddelde progressievrije overleving die niet statistisch significant was, maar met een significant verbeterde ‘supportive hazard ratio’.

Een van de eerste onderzoeken waarin een verband werd gevonden tussen blootstelling aan de zon (een surrogaat voor een verbeterde vitamine D-status) en een verminderd risico op kanker, werd gerapporteerd in 1916 door Hoffman. Een groot aantal aanvullende onderzoeken wees uit dat leven op hogere breedtegraden, dus met toenemende afstand tot de evenaar, geassocieerd is met een verhoogd risico op sterfte door kanker. In de jaren 1990 werd een sterke significante negatieve correlatie waargenomen met de sterfte aan darmkanker en de gemiddelde dagelijkse zonnestraling in de VS. Dit werd snel gevolgd door de observatie in een 8-jarige pro- spectieve case-control studie dat het risico op het krijgen van darmkanker 3 keer lager was bij mensen met een serum 25-hydroxyvitamine D, of 25(OH)D, niveau hoger dan 20 ng/ml. In verschillende epidemiologische studies en andere klinische studies, waaronder het Women's Health Initiative, is geconstateerd dat vitamine D-tekort geassocieerd was met een groter risico op de ontwikkeling van colorectale kanker. Een kwantitatieve meta-analyse van de optimale vitamine D-status voor de preventie van colorectale kanker rapporteerde een risicoreductie van 50% geassocieerd met een serum 25(OH)D-concentratie van ≥ 33 ng/mL in vergelijking met ≤ 12 ng/mL. De polymorfismen voor de vitamine D-receptor (VDR, met name het Taq1 polymorfisme van het VDR-gen) zijn ook in verband gebracht met het risico op colorectale kanker.

Er bestaat echter ook scepsis over de vraag of vitamine D enig voordeel biedt bij het verminderen van het kankerrisico en de morbiditeit en mortaliteit die met kanker gepaard gaan. Verschillende gerandomiseerde klinische onderzoeken ondersteunden dit scepticisme. Er zijn verschillende variabelen die van invloed kunnen zijn op de manier waarop vitamine D kanker voorkomt en erop reageert, waaronder BMI, VDR-polymorfismen, verhoogd vitamine D-katabolisme, gen-responsiviteit op 1,25(OH)2D3 en de negatieve interactie die mutp53 heeft op het vermogen van 1,25(OH)2D3-VDR om de groei van kankercellen te voorkomen en te beheersen. Het zou zeer de moeite waard zijn om, indien mogelijk, achteraf een post-hoc-analyse uit te voeren voor serum-p53-antilichamen en de immuno-histochemische aanwezigheid voor p53 in histologische kankermonsters van studies/onderzoeken waarin het potentiële voordeel van vitamine D-suppletie voor verbetering van de overleving van kanker werd geëvalueerd en géén voordeel werd gevonden. Belangrijker is dat toekomstige studies waarin vitamine D-suppletie wordt geëvalueerd voor de preventie van kanker en de verbetering van de kankerresultaten niet alleen veel van de hierboven genoemde variabelen zouden moeten omvatten, maar ook een meting van p53-antilichamen en de immuno-histochemische aanwezigheid van p53. De observaties en de resultaten van het onderzoek van Kanno et al. verdienen nadere aandacht bij het onderzoeken of de vitamine D-status een effectieve strategie zou kunnen zijn voor het bevorderen van de remissie van kanker en het verminderen van de kankersterfte.